1. Le virus a-t-il muté?
le coronavirus mute tout le temps. Parce que chaque particule virale, lorsqu’elle infecte l’une de nos cellules, peut produire des milliards de descendants. Mais pour cela, il doit copier son génome sous forme d’ARN sur chaque particule descendante. Inévitablement, des erreurs de copie sont commises dans la longue succession de bases nucléiques (A, G, C, U) qui constituent les gènes du virus. Un A se glisse à la place d’un G, un U pour un A, un C pour un G, etc. Environ 29 903 lettres à copier des milliards de fois, dans des milliards de cellules! En d’autres termes, le SRAS-CoV-2 est comme une grande famille avec des milliards et des milliards de cousins. La phylogénétique permet également de faire des arbres généalogiques très précis de cette famille. Il permet aux chercheurs de retracer l’origine et la propagation du virus en reliant les cousins et les descendants les plus proches les uns des autres.
Malgré ces erreurs fréquentes, le génome du SRAS-CoV-2 est relativement stable pour un virus à ARN: il s’accumule et ne retient finalement qu’environ deux changements de lettres par mois, contre quatre pour un virus grippal par exemple. Pourquoi ? Parce qu’il a une « enzyme corrective », une sorte de système de relecture moléculaire automatique qui corrige les erreurs qui peuvent être fatales à ses descendants. Selon Lucy Van Dorp, experte en génomique computationnelle à l’University College London, citée dans un article de La nature, deux coronavirus pris au hasard dans le monde entier différeront en moyenne d’une dizaine de lettres sur plus de 29903 qui codent les 15 gènes du virus.
2. Les mutations ont-elles rendu le coronavirus plus contagieux?
En tout, 12 000 mutations différents ont été observés par les chercheurs. Jusqu’à preuve du contraire, un seul pourrait être associé à un effet observable sur la dynamique évolutive de la pandémie. Il s’agit de la mutation D614G, qui remplace un A par un G. Elle est intervenue dans un gène codant pour les protéines Spike (S) du coronavirus, ces fameuses «épines» dont le SRAS-CoV-2 est couronné et qui lui servent de clé pour entrer dans les cellules. Ces derniers doivent, quant à eux, exprimer un récepteur à leur surface, l’ACE2 auquel Spike se fixe. La mutation D614G a rendu le virus plus contagieux car la protéine Spike est devenue plus efficace. La clé a été huilée.
Modèle moléculaire de la protéine Spike du coronavirus et zoom sur la modification apportée par la mutation D614G qui facilite légèrement l’entrée du virus dans les cellules (Mushal Allam et al., Virologique)
« Jusqu’à l’été, plusieurs études suggéraient que cette mutation aurait pu multiplier par dix la capacité du virus à pénétrer dans la cellule, avec un très fort impact sur la transmissibilité », explique Etienne Simon-Lorière, responsable du groupe Génomique évolutive des virus à ARN à l’Institut Pasteur de Paris. «Ces études étaient basées sur la modélisation de la protéine Spike, mais sur de fausses particules virales, ce n’est pas idéal. Il s’avère que c’est beaucoup moins, de l’ordre de 1,5 fois plus. cela suffit et compte dans l’évolution du virus. Des études récentes ont pu faire des expériences plus fiables en recréant des virus entiers, avec ou sans la mutation D614G, pour les mettre en compétition, pour mesurer et comparer la transmissibilité « , précise le chercheur. Comme cette pré-impression BioRxiv (publication non appariée, Attention) du 29 septembre, où les épidémiologistes, microbiologistes et pathologistes rapportent les résultats de virus testés sur souris, hamsters, cellules et tissus humains ex vivo, etc. Expériences qui, selon les auteurs, « soutiennent unilatéralement un rôle critique de la mutation D614G dans l’infectivité accrue du virus, la croissance et la forme physique dans l’épithélium nasal (surface interne) et les voies respiratoires supérieures, mais pas dans l’épithélium des voies respiratoires des voies respiratoires inférieures de plusieurs donneurs. ex vivo sur les cultures des voies respiratoires humaines sont compatibles avec l’augmentation modérée de la pathogénicité. «
L’arbre généalogique des coronavirus montre que la mutation D614G (entourée de rouge) est apparue en janvier-février et a prévalu pendant la pandémie dans une très grande majorité d’échantillons séquencés à travers le monde ©Nextstrain
Une autre façon de voir le bénéfice de cette mutation est de regarder l’évolution génétique de la pandémie grâce à la phylogénie. Le D614G a été découvert pour la première fois fin janvier début février dans des échantillons séquencés en Chine puis en Allemagne. En août, dans une publication Caune, des chercheurs du Los Alamos National Laboratory (Nouveau-Mexique, États-Unis), et une équipe britannique de l’Université de Sheffield ont établi que deux «souches», l’une mutant l’autre non, circulaient en Europe avant mars 2020. Puis D614G s’est rapidement imposé comme la mutation dominante au cours du mois d’avril. Depuis mai, plus de 95% des échantillons portent cette mutation. (voir infographie ci-dessous).
© Korber et al./Cell
Mais attention, ce remplacement de la souche d’origine du virus par celle portant le D614G n’est pas seulement dû à une augmentation de la transmissibilité, « qui est finalement modeste tant sur le plan moléculaire que sur le plan clinique », se souvient Etienne Simon-Lorière. La sélection naturelle est un processus avec plusieurs tiroirs, plusieurs explications. La dominance pourrait ainsi être facilitée par le hasard: si, par exemple, la mutation était déjà un peu plus fréquente dans les souches introduites en Europe ou aux Etats-Unis. Ou si des événements de super-contamination ont eu lieu avec cette souche plutôt qu’avec l’autre. Données originales qui peuvent s’être combinées avec une transmissibilité un peu meilleure.
3. Le virus est-il devenu moins pathogène?
En France, le professeur Didier Raoult a annoncé en septembre avoir trouvé des mutations associées à une moindre gravité de la maladie chez ses patients à l’IHU Méditerranée de Marseille. Une première mondiale … ce qui est encore une fois très difficile à valider. Dans sa critique, l’équipe de l’IHU explique avoir observé « une augmentation spectaculaire du taux de mutations Sars-CoV-2 et une baisse de la mortalité lors de la deuxième vague épidémique de l’été à Marseille ». Alors, comment établir qu’un virus est devenu plus ou moins pathogène? « Il s’agit de croiser les informations de séquençage avec les données cliniques des patients sur lesquels elles ont été obtenues », explique Etienne Simon-Lorière. « Il s’agit alors de voir si certaines mutations correspondent à des tableaux cliniques particuliers, compte tenu de l’âge des patients, de leurs comorbidités, etc. » Avec ces critères, à l’heure actuelle, personne n’a pu établir une modification intrinsèque de la pathogénicité du virus dans les différentes souches séquencées. D’autant que l’amélioration des soins, le plus jeune âge des populations infectées durant l’été – plus résistantes à l’infection, ou l’adoption du masque qui pourrait réduire les doses infectieuses qui affectent les patients. sont tous des paramètres qui compliquent les comparaisons. Enfin, tous les virologues s’accordent à dire que le taux de mutation Sars-CoV-2 n’a pas changé et se maintient autour de deux mutations par mois. À tel point qu’aujourd’hui, rien n’indique que le virus ait fondamentalement changé. Il est stupidement égal à lui-même, dangereux.
L’hypothèse de futures mutations significatives dans la transmissibilité ou la pathogénicité de la maladie ne peut cependant être écartée. En 2003, une mutation dans Sars-CoV-1 a conduit à une atténuation de la réplication du virus, contribuant probablement à sa disparition. Une découverte publiée … en 2018 dans Rapport scientifique (La nature).
4. Existe-t-il vraiment six souches différentes? Ou sept? Ou dix?
Début août 2020, à Frontières de la microbiologie, à partir de 48635 génomes de coronavirus, des chercheurs de l’Université de Bologne en Italie ont identifié … pas moins de six souches différentes du virus! La souche L, puis S, puis V, et enfin la souche G portant la mutation D614G. Cette dernière elle-même s’est scindée en deux autres souches: GR et GH … Toutes sont apparues avant l’été. Mais qu’est-ce qu’une souche? « Les virologues utilisent le terme ‘souche’ un peu tout le temps, il ne dit rien en soi sur les propriétés moléculaires ou les épidémies des virus dont nous parlons. », explique Etienne Simon-Lorière. « C’est un jargon un peu abusif. On peut aussi parler de clades, de différentes lignées ou variantes. On est dans la taxonomie, et les noms ne sont pas clairement définis, c’est un peu arbitraire. » Début octobre 2020, entre 100 000 et 150 000 génomes de coronavirus ont été séquencés depuis le début de la pandémie, et 12 000 mutations ont été observées; certains persistent dans des descendants viraux, d’autres non. Il est donc facile de multiplier le nombre de «souches» comme les petits pains.
Mais l’intérêt de se concentrer sur ces variantes du virus, dont les mutations sont a priori neutre, c’est avant tout tenter de reconstituer les chaînes de transmission du virus. « C’est aussi l’avenir de l’épidémiologie, prévient le Dr Simon-Lorière. L’augmentation du nombre de souches séquencées et les capacités de traitement de ces données génomiques pour les associer à des données cliniques permettront de retracer plus précisément la circulation d’un virus dans une population. Beaucoup de progrès avaient déjà été réalisés à ce niveau lors des épidémies d’Ebola en Afrique de l’Ouest, puis de Zika. Mais avec Covid-19, cette phylodynamique est une discipline dont la montée en puissance est cette fois sans commune mesure. Avec les progrès que nous faisons actuellement, il sera central lors des prochaines épidémies majeures de suivre au plus près la distribution. « , promet le chercheur.
